胡海嵐課題組

浙江大學醫學院和求是高等研究院胡海嵐團隊在抑郁癥研究方面取得重大突破。2月15日，著名期刊《自然》罕見地以同期兩篇研究長文的形式發表該團隊成果，文章揭示了導致抑郁的大腦機制，并由此解釋了一種抗抑郁藥物能夠快速起效的原因，還為研發新型抗抑郁藥物提供了多個嶄新的分子靶點。

“K粉”為何成抗抑郁神器：

能讓大腦中的一把“機關槍”啞火

胡海嵐團隊的研究首次回答了氯胺酮為什么能快速抗抑郁。

氯胺酮對抑郁癥的治療作用被視為整個精神疾病領域近半個世紀最重要的發現。一方面，它是一種精神成癮藥物，是K粉這一毒品的主要成分；另一方面，科學家們發現在低濃度時它又具有快速高效的抗抑郁效果。傳統的抗抑郁藥物常需要數周到數月才能開始改善情緒，并只對近三成的患者起作用。而氯胺酮可以神奇地在幾個小時內就起效，并且可以在更多難治型抑郁癥患者中發揮作用，在精神類疾病中少見地實現了“藥到病除”。

多年來，科學家對氯胺酮的驚人表現“知其然而不知其所以然”，直到胡海嵐團隊發現氯胺酮與大腦中簇狀放電活動的聯系。這一最新研究表明，名為外側韁核的腦區的簇狀放電活動，抑制了其下游那些與獎賞相關的腦區，從而引發抑郁。氯胺酮能阻斷外側韁核的簇狀放電，最終產生快速抗抑郁的療效。

有關簇狀放電的發現揭示了信息傳遞的頻率的重要性?！巴鈧软\核始終在向下游發射抑制信息。對普通人來說，是像霰彈槍那樣一次一發，不會有顯著作用?！焙拐f，“而對于抑郁癥患者來說，簇狀放電活動使外側韁核像一把機關槍那樣密集高效地射出子彈，下游的獎賞腦區就被強烈地抑制住了?！?/p>

外側韁核被稱為大腦的負面情緒中樞。它位于海馬體下方，體積很小。外側韁核的下游腦區是中腦單胺核團，負責制造多巴胺等獎賞物質，我們吃到美食時的滿足感，在生活中感受愛意、收獲成功時的幸福感，都來自這些獎賞物質。顯然，一旦獎賞腦區不能正常運轉，我們的世界就將一片灰暗。

外側韁核的簇狀放電依賴于大腦中最主要的興奮性遞質谷氨酸受體，而氯胺酮正是這種受體的阻斷劑。在氯胺酮作用下，機關槍迅速啞火，回到了霰彈槍那種不緊不慢的頻率，抑郁癥患者得以快速治愈。

團隊利用腦片電生理和數學建模的方法證明，外側韁核的簇狀放電除了依賴谷氨酸受體，還需要T型鈣通道協同發揮作用。在外側韁核內局部阻斷該通道同樣產生了快速的抗抑郁效果。這進一步證明機關槍般的簇狀放電是誘發抑郁的一種關鍵機制。

△這則視頻顯示氯胺酮的快速抗抑郁作用：老鼠在水中的求生欲望大大增強。

打開腦中的簇狀放電通道

小老鼠就抑郁了

胡海嵐團隊開展了一系列精妙的動物實驗，印證了簇狀放電誘導抑郁的重要發現。

和人一樣，老鼠也會表現出多種抑郁癥狀。正常的老鼠都知道糖水比純水好喝，得了抑郁癥的老鼠卻表示：“唉，有什么區別，嘗起來都一樣?！边@種癥狀被稱為“快感缺失”。正常的老鼠掉進水里會拼命撲騰求生，得了抑郁癥的老鼠則更長久地表現為放棄求生，這被稱為“行為絕望”。

在浙大醫學院的實驗室里，研究團隊通過套管局部，直接向老鼠的外側韁核提供氯胺酮，就快速緩解了上述抑郁癥狀。原本對提供糖水和純水的兩個管子一視同仁的抑郁癥老鼠，用藥后即表現出對糖水的高度偏好；在水里的求生欲望也更強烈了。

反過來，如果人為地在正常老鼠的大腦中激發出外側韁核的簇狀放電，則能瞬時地誘發出多種典型的抑郁行為。研究團隊利用光遺傳技術實現了這一點。在箱子里，老鼠一進入某一塊特定區域，研究者就激發簇狀放電，很快就發現老鼠們都躲著那塊地方走。

“這一研究成果強調了放電模式的關鍵性，在抑郁癥領域內首次實現了只改變某個腦區的放電模式，從而誘發抑郁樣行為?！焙拐f。

△這則視頻顯示氯胺酮使抑郁癥老鼠重建對糖水的偏好。

為研發安全有效抗抑郁新藥

找到多個靶點

氯胺酮的快速抗抑郁機制已經真相大白，卻又進一步引發了新問題：外側韁核為何會產生簇狀放電活動？同時，鑒于氯胺酮在臨床上作為抗抑郁藥物使用還有很大局限，我們應如何尋找更為安全有效的抗抑郁藥物？

在同時發表的另一篇《自然》論文中，胡海嵐團隊進一步回答了上述問題，指出了研發抗抑郁藥物的新靶點。

“外側韁核中的腦細胞形成了獨特的結構?！焙拐f，星形膠質細胞的突起緊密地包裹在神經元胞體的周圍，創造出一些狹小的空間。這些空間里的離子濃度直接影響簇狀放電的產生。

研究團隊發現，外側韁核中的星形膠質細胞中存在著名為Kir4.1的鉀離子通道。團隊設計了一系列精妙的腦片電生理實驗，并且進行了數學建模。研究表明，Kir4.1的高表達，能使外側韁核中神經元超極化，進而誘發簇狀放電。該研究闡明了一種全新的抑郁癥發病的分子機制——即外側韁核神經元和膠質細胞的交互作用發生改變，從而引發神經元的簇狀放電，最終介導抑郁行為。

在這一系列研究中，胡海嵐團隊陸續指出了谷氨酸受體NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作為快速抗抑郁分子靶點的有效性，“雖然藥物研發的道路很漫長，但是我們已經看見了曙光，并且邁出了第一步?！焙拐f。

胡海嵐教授長期在國內外科研機構從事情感與社會行為的神經機制研究，近年來，她帶領團隊已經在情緒和社會行為的神經生物學基礎這一腦科學前沿方向取得了一系列系統性原創成果。2013年，胡海嵐團隊曾在《科學》雜志發表論文，揭示了大腦外側韁核一種“失望分子”在抑郁癥中起著關鍵作用?！氨敬窝芯渴巧弦淮窝芯抗ぷ鞯难永m，我們發現了大腦中特殊部位的特殊放電模式與抑郁癥的關系，并找到了可能更適合做為藥物靶點的‘抑郁分子’?！焙拐f。

《自然》雜志評審人對這本次研究帶來的重大突破給予了很高評價：“關于外側韁核NMDA受體參與介導簇狀放電和氯胺酮的抗抑郁作用的發現非常重要、創新，并且具有廣泛的意義”“這篇迷人的論文發現了一種不同尋常的神經元和膠質細胞的相互作用?！?據了解，《自然》和另一頂級期刊《科學》還將為這兩項工作配發專門的評論文章。

浙江新聞客戶端2018年2月15日