原創 生物世界

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

我們的身體會代謝產生醛類物質，例如，喝酒后，酒精就會在體內代謝產生乙醛。這些醛類物質會對人體健康造成傷害，我們的身體就需要對這些醛類物質進行清除和解毒。

然而，對于許多中國人、日本人等東亞人而言，由于ALDH2基因突變，導致酒精代謝物乙醛在體內的積累，進而導致臉紅，這會增加癌癥風險。而一項最新研究表明，醛類物質對人體的有害影響不只是致癌，還會加速衰老。

2024年4月11日，名古屋大學的研究人員分別在 Nature Cell Biology 期刊發表了題為：Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair 的研究論文。

這研究揭示了醛類是一種過早衰老相關代謝副產物，其誘導的DNA-蛋白質交聯（DPC）會干擾基因的復制和轉錄，DPC修復和醛類清除的遺傳性缺陷會導致早衰癥。這些發現為遺傳性早衰癥帶來了新見解，也為健康人群的抗衰老提供了潛在策略——例如減少與酒精、空氣污染和煙霧等醛類誘導物的接觸。

遺傳信息的維持和忠實的時空表達，對生命至關重要。在遺傳毒性脅迫中，內源性活性醛類會誘導生物分子交聯，從而干擾基因的復制和轉錄。為了抵消醛類物質的毒性，生物體已經發展出了清除醛類物質并修復醛類物質造成的損害的系統。

甲醛是一種常見的單碳代謝物，由各種細胞過程產生，在人體內以數十微摩爾濃度存在。對甲醛的清除和解毒，主要依賴兩種酶——ADH5（乙醇脫氫酶5）和ALDH2（乙醛脫氫酶2）。ADH5和ALDH2同時功能喪失會導致一種名為AMeD綜合征的早衰疾病，其特征是再生障礙性貧血、智力殘疾和侏儒癥，這是由于內源性甲醛沒有被及時清除，導致的積累和由此帶來的DNA損傷造成的。

對于健康人群來說，ALDH2在我們對酒精的反應中非常重要。當一個人喝酒后，肝臟會會首先將酒精（乙醇）代謝成醛類物質，并通過進一步代謝將其排出體外。ALDH2對于將有毒的醛類物質轉化為無毒物質很重要。

醛類在體內是有害的，它們能夠與DNA和蛋白質高度反應，在體內，醛類會誘導DNA-蛋白質交聯（DPC），這會阻斷DNA的復制和轉錄，從而影響細胞的增殖和維持，導致衰老等問題。

甲醛誘導DNA-組蛋白交聯，導致DNA復制和轉錄等細胞過程失調

研究團隊使用了一種稱為DPC-seq的方法來研究醛類積累與早衰患者DNA損傷之間的關聯。他們發現，轉錄偶聯修復（TCR）復合體、VCP/p97和蛋白酶體參與解除活性轉錄區域中甲醛誘導的DNA-蛋白質交聯（DPC）。研究團隊在小鼠模型上證實，缺乏醛類清除和TCR途徑的小鼠顯示出更嚴重的AMeD綜合征癥狀，變現出嚴重的造血異常和全身無力。

研究團隊表示，這項研究為理解早衰疾病的潛在機制開辟了新途徑，并為治療干預提供了潛在靶點。通過闡明醛類在DNA損傷和衰老中的作用，為未來開發新療法的研究鋪平道路。由于我們還沒有完全了解AMeD綜合征和Cockayne綜合征等早衰疾病的原因，也沒有開發出治療藥物，而這項研究表明，患者的病理狀況與細胞內產生的醛類誘導的DNA-蛋白質交聯（DPC）有關。這些發現有望幫助尋找去除醛類的化合物，從而幫助開發治療這些早衰癥的藥物。

此外，這項研究的意義不限于遺傳性早衰疾病，這項研究還表明，醛類誘導的DNA損傷可能也在健康人的衰老過程中發揮作用。通過確定醛類是促進衰老的物質，這項研究揭示了環境因素和細胞衰老之間的錯綜復雜的聯系，這可能對人類健康和壽命有重大影響。

值得一提的是，英國劍橋大學、荷蘭伊拉斯姆斯大學醫學中心的研究人員各自在 Nature Cell Biology 期刊發表論文，證實了DNA-蛋白質交聯（DPC）會阻斷DNA的復制和轉錄，并進一步揭示了CSA和CSB蛋白通過促進轉錄偶聯修復來解除DPC。

論文鏈接：

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